Σύμφωνα με πολλές αφηγήσεις οι πρώτοι κάτοικοι του νησιού ήταν μυθικά τέρατα που προκαλούσαν σεισμούς και γεωλογικές ανακατατάξεις και ονομάζονταν Νηιάδες ή Μινυάδες. Μάλιστα στο Παλαιοντολογικό Μουσείο του νησιού υπάρχει πλειάδα ευρημάτων οστών από προϊστορικά ζώα.
Η Σάμος θεωρείται ο τόπος γέννησης της θεάς Ήρας. Λέγεται ότι η Ήρα γεννήθηκε στις όχθες του ποταμού Ίμβρασσου ή Ηραίου ποταμού στα νότια του νησιού. Στις μέρες μας σώζεται ο αρχαίος ναός που χτίστηκε από τους Σάμιους προς τιμήν της στη περιοχή Ηραίον. Στην πρώτη του μορφή τον 13^ο αιώνα ο ναός ήταν ξύλινος και περιείχε ένα ξύλινο ξόανο της θεάς (λατρευτικό ομοίωμα) το οποίο λέγεται ότι είχε πέσει από τον ουρανό. Οι Σάμιοι το έδεσαν με καλάμια λυγαριάς -τον ιερό θάμνο της θεάς- και το μετέφεραν στο ναό. Χαρακτηριστική είναι η μία και μοναδική κολόνα που στέκεται ακόμα όρθια ανάμεσα στα ερείπια του υπόλοιπου ναού και χάρη στην οποία όλη η περιοχή ονομάστηκε «Κολόνα», «να ‘χα νερό απ’ τον Πλάτανο, κρασί απ’ την Κολόνα..» που λέει και το παραδοσιακό τραγούδι. Η Ήρα λοιπόν ήταν κατεξοχήν η θεά-προστάτιδα του νησιού.
Ένας άλλος μύθος συνδέει το νησί με τον Διόνυσο, το θεό του κρασιού και της αμπελοκαλλιέργειας. Ο Διόνυσος, θεός προερχόμενος από τη Μικρά Ασία, λέγεται ότι είχε μεταξύ άλλων διαμάχη και με τις Αμαζόνες οι οποίες κυνηγημένες κατέφυγαν στη Σάμο. Ο Διόνυσος τότε ζήτησε τη βοήθεια των κατοίκων του νησιού για να τις εξοντώσει. Οι Σάμιοι τον βοήθησαν και αυτός για να τους το ανταποδώσει τους δίδαξε πώς να καλλιεργούν τα αμπέλια και να παράγουν κρασί. Τέλος, τους χάρισε, σύμφωνα με το μύθο, το κλήμα που βγάζει το περίφημο μοσχάτο σταφύλι, το οποίο παράγει το γνωστό σε όλο τον κόσμο σήμερα για τη γεύση και το άρωμά του σαμιώτικο γλυκό κρασί.