H Σκύρος αποτελεί σημαντικό κομμάτι της ελληνικής μυθολογίας καθώς συνδέεται άμεσα με το Θησέα, το Λυκομήδη, τον Αχιλλέα και το Νεοπτόλεμο. Σύμφωνα με τους μύθους, ο Θησέας μετά τους άθλους του επέστρεψε στην Αθήνα, όπου αδιαμφισβήτητα έπρεπε να αντιμετωπίσει μια άσχημη γι' αυτόν κατάσταση. Άλλοι λένε ότι εκδιώχθηκε από τον Μενεσθέα που σφετερίστηκε το θρόνο στην Αθήνα που δικαιωματικά ανήκε στο Θησέα -ως γιος του Αιγαία-, και άλλοι ότι δεν άντεξε την ταπείνωση από την εκθρόνισή του και αποφάσισε μόνος του να φύγει. Σε κάθε περίπτωση ο Θησέας κατέφυγε στη Σκύρο από όπου και καταγόταν.
Την περίοδο που ο Θησέας κατέφθασε στη Σκύρο, ήταν βασιλιάς ο Λυκομήδης, ο οποίος στην αρχή τον καλοδέχτηκε, ενώ μετά, φοβούμενος ότι ο Θησέας μπορεί να προσπαθήσει να διεκδικήσει το θρόνο, τον σκότωσε κατά τη διάρκεια της επίσκεψής τους σε ένα από τα ψηλότερα μέρη του νησιού, σπρώχνοντάς τον στο γκρεμό. Υπάρχει βέβαια και η εκδοχή που ο Θησέας αυτοκτόνησε, πέφτοντας μόνος του από το βράχο, αλλά η επικρατέστερη είναι αυτή της δολοφονίας του.
Ο Αχιλλέας πέρασε ένα διάστημα της ζωής του ως "φυγάς" στη Σκύρο, αφού ο βασιλιάς Λυκομήδης ήταν θείος του. Η μητέρα του Αχιλλέα, η Θέτις, έκρυψε στο παλάτι του αδερφού της τον Αχιλλέα ντύνοντάς τον με γυναικεία ρούχα για να προσποιηθεί ότι είναι μια από τις πολλές κόρες του Λυκομήδη έτσι ώστε να γλυτώσει το τραγικό θάνατο που τον περίμενε στη Τροία. Ο πολυμήχανος Οδυσσέας όμως τον αποκάλυψε πηγαίνοντας στις κόρες μια κανίστρα με υφάσματα όπου είχε κρύψει ανάμεσά τους ένα σπαθί, ο Αχιλλέας προφανώς διάλεξε το σπαθί και ξεκίνησε με τον Οδυσσέα για την Τροία. Κατά την παραμονή του στο νησί, ο Αχιλλέας άφησε έγκυο μια από τις κόρες του Λυκομήδη, τη Δηιδάμεια, η οποία έφερε στον κόσμο τον Πύρρο, οποίος μετά το θάνατο του πατέρα του, σε ηλικία μόλις 12 ετών, πήγε στη Τροία να πολεμήσει μετά από ανάμειξη του Οδυσσέα και έτσι ονομάστηκε Νεοπτόλεμος, δηλαδή νέος στον πόλεμο.